系统性硬化症（SSc），也称为硬皮病，是一种自身免疫性结缔组织病，其特征为皮肤和内脏器官的纤维化并伴血管病变，多数患者可出现脏器受累（包括心、肺、肾、消化道、神经系统等），一旦重要脏器受累往往治疗效果较差且死亡率高。本文将重点介绍SSc的相关脏器受累及临床管理策略。

01、肺部受累

肺部受累是SSc最常见并发症之一，也是SSc患者死亡的重要原因之一，严重影响患者的预后。其中，以间质性肺病和肺动脉高压最为常见。

1.间质性肺病（ILD）

SSc在诊断4-5年内出现病情进展、并发ILD的风险最大，且ILD是SSc患者死亡的主要原因。SSc相关间质性肺病（SSc-ILD）在SSc患者中的发生率高达为90%，其中约80%患者可表现为严重的肺纤维化，25%-30%患者发展为进行性ILD[1]。大部分SSc-ILD患者初期无呼吸系统相关症状，容易被漏诊，需行胸部高分辨率CT（HRCT）检查以明确。SSc-ILD随病情进展可表现为干咳、活动耐受量降低、胸闷、气短、呼吸困难等症状，逐渐出现进行性加重的呼吸困难，终末期可发展成呼吸衰竭及右心衰。体格检查时，双侧肺基底部听诊可闻及“Velcro”啰音。HRCT主要表现为磨玻璃样改变、网状影，病变部位主要以双肺下部多见，终末期可呈蜂窝肺。

（图片来自《系统性硬化症的肺部表现》）

临床管理及治疗建议：

2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和硬皮病试验研究组织（EUSTAR）发布了SSc的治疗推荐更新（以下简称2016 EULAR/ EUSTAR指南），对SSc-ILD的治疗推荐为[5]：SSc-ILD治疗的主要药物是免疫抑制剂，包括环磷酰胺（CYC）和霉酚酸酯（MMF），这两种药物均能持续改善患者的用力肺活量（FVC）；其中与MMF相比，使用CYC治疗的患者，耐受性较差，并有一定的毒副作用，停药比例略高。

同年英国风湿病学学会（BSR）和英国风湿病学卫生专业人员协会（BHPR）共同发布了SSc治疗指南（以下简称2016 BSR/ BHPR指南），SSc-ILD的治疗推荐为[6]：

1）所有SSc患者均应评估有无肺纤维化及其程度；治疗方案应根据疾病的广泛度、严重度及恶化的可能性来决定（I，A）；

2）首先推荐使用CYC治疗（Ⅰ、A/B），MMF 可用作CYC 的备选药物或后续用药（II，B）。

2.肺动脉高压（PAH）

PAH是多种结缔组织病的常见并发症，且在亚洲人群中尤为突出[2]。约15%SSc患者会出现PAH，PAH可出现于SSc的任一时期，且与其他结缔组织病相比，SSc相关肺动脉高压（SSc-PAH）的脑钠肽水平最高、生存率最低[3]。PAH与ILD类似，起病也较为隐匿，早期常常无任何症状，随病情进展出现活动后胸闷气急、呼吸困难、胸痛等症状。SSc患者一旦出现PAH，将严重影响患者的预后，且治疗支出可能大幅度增加，因此早期诊断就显得十分必要。可采用多种方法辅助诊断，包括心电图、6min步行试验及心脏超声等，其中右心导管检查是诊断PAH的金标准，但由于其具有一定的有创性，因此心脏超声检查已成为临床上筛查和诊断PAH（尤其是中重度PAH）的主要方法之一，其灵敏度可达90%，特异度可达75%以上[4]。

临床管理及治疗建议：

2016EULAR/ EUSTAR指南建议：SSc-PAH的主要治疗药物有三大类：前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂、一氧化氮刺激剂。经右心导管检查确诊PAH后，应至少使用一种药物进行治疗。

2016 BSR/ BHPR指南对SSc-PAH的治疗推荐为：

1）推荐对所有SSc患者均进行肺动脉高压评估，在专业中心诊治（Ⅰ、A）。

2）诊断肺动脉高压时应分析右心漂浮导管检查等的检查结果，依据诊断标准诊断，还应进一步评估 SSc 相关的心脏和肺部并发症（Ⅰ、A）。

02、消化道受累

消化道是SSc最常受累器官之一，可影响从食管到肛门的任何部位，其中食管受累最常见，以运动障碍为主，肛门和直肠次之，小肠和结肠较少。早期症状较轻，往往无自觉症状而延误诊治，晚期可出现严重胃肠功能紊乱、消化道出血、吸收不良综合征等。

（图片来源：360图库）

1.食管

食管是SSc最常受累的消化道部位，占70%-90%[7]。临床表现为进食哽咽感、胸骨后梗阻感，伴烧心、反酸及恶心呕吐等。随着病情的进展，可逐渐加重引起糜烂性食管炎、出血、食管下部狭窄等并发症，甚至吞咽功能丧失，严重影响患者的生存质量。值得一提的是，1/3的SSc患者可发生Barrett食管，从而导致发生腺癌等并发症的危险性增高。

2.胃

10%-80%的患者有胃部不适的症状，其症状主要表现为恶心、呕吐、腹胀等，可伴有食欲减退和体质量下降[7]。部分患者的胃功能异常可能与胃蠕动功能下降有关，此外，SSc也可引起胃腺体的黏液分泌减少，抗酸能力下降，增加了萎缩性胃炎、溃疡等并发症发生的风险。

3.肠道

15%～60%的SSc患者伴有肠道受累的表现，但由于肠道受累的临床表现缺乏特异性（如腹胀、腹泻、便秘等），且其检测手段较为受限，导致诊断率有可能被低估[7]。SSc肠道功能异常除了表现为动力异常和自主神经功能障碍外，肠道菌群的过度繁殖也是导致腹泻、营养不良和体质量下降的常见原因。

4.肛门直肠

肛门直肠是SSc患者第二容易受累的消化道部位，有50％～70％的SSc患者表现出此部位功能障碍，仅次于食管[7]。在此影响下，患者在排便时容易感到排便费力、排便不尽感，并继发便秘引起粪便滞留，进一步导致直肠肠腔膨胀扩张引发恶性循环。

临床管理及治疗建议：

2016EULAR/ EUSTAR指南建议：治疗可通过简单的抗反射措施，如在睡前几个小时抬高床头，不进食，同时联合抑酸治疗，特别是质子泵抑制剂（PPI）作为消化道受累的一线治疗药物，能使患者得到明确的临床获益。胃和小肠动力失调，可用促胃肠动力药物治疗。

2016 BSR/ BHPR指南的治疗推荐为：

1）推荐使用质子泵抑制剂和组胺H2 受体拮抗剂治疗胃食管反流和吞咽困难，可能需要长期用药（Ⅲ、C）。

2）促胃肠动力药多巴胺拮抗剂可用于治疗吞咽困难和胃食管反流（Ⅲ、C）。

3）对严重的体重减轻或肠内营养效果不佳的患者，可考虑给予肠外营养支持治疗（Ⅲ、C）。

4）推荐间断给予广谱抗生素口服治疗小肠细菌过度生长，轮替使用可能也有益（Ⅲ、C）。

5）可使用止泻药或泻药治疗患者的腹泻或便秘（Ⅲ、C）。

03、肾脏受累

SSc肾脏受累的主要类型包括：硬皮病肾危象、慢性肾疾病和炎症性肾损害，尤其高发于弥漫型SSc 患者，治疗延误有致命危险。硬皮病肾危象是风湿免疫性疾病的一个急症，需要早期诊断和积极治疗以保护肾功能。约5％-10％的SSc患者可发生硬皮病肾危象[6]，是SSc的严重并发症之一。典型硬皮病肾危象表现为突然出现高血压和急进性肾损害，这主要与高水平的肾素有关。

研究发现，硬皮病肾危象的危险因素包括[6]：病程＜4年；广泛且进展快速的皮肤增厚；新发贫血；新发心血管事件；抗RNA 聚合酶Ⅲ抗体阳性；使用糖皮质激素治疗（泼尼松剂量＞ 15 mg/d）。

临床管理及治疗建议：

2016EULAR/EUSTAR指南建议：尽早使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）治疗；如使用糖皮质激素治疗，应密切监测血压及肾功能。

2016 BSR/ BHPR指南的治疗推荐为：

1）对有硬皮病肾危象风险的患者需密切监测血压，至少每周1 次（Ⅲ、C）。

2）早期识别并及时接受ACEI治疗的患者的预后较好（Ⅲ、C）。

3）其他降压药可与ACEI联合用于治疗SSc 相关的顽固性高血压治疗（Ⅲ、C）。

04、心脏受累

心脏受累可以是SSc直接所致，也可以是由继发性疾病如PAH导致，心脏受累通常提示预后欠佳，死亡率高。心脏受累常见表现有心包积液、心律失常和心脏舒张功能障碍，急性心肌梗死较为罕见，严重的心肌病可能与肾危象和全身性肌炎有关。

临床管理及治疗建议：

2016 BSR/ BHPR指南对SSc心脏病变的治疗推荐为：

对收缩性心力衰竭：

1）使用免疫抑制剂治疗或考虑植入心脏起搏器（Ⅳ、D）。

2）可考虑使用植入式心律转复除颤器（Ⅲ、D）。

3）可使用ACEI及卡维地洛治疗；也可使用选择性β 受体阻滞剂治疗，但可能加重雷诺现象（Ⅳ、D）。

对左心室射血分数保留的舒张性心力衰竭：

1）使用利尿剂、包括安体舒通和呋塞米治疗（Ⅳ、D）。

2）有临床研究显示，钙离子通道阻滞剂可减少SSc患者的收缩性心力衰竭发生率。

（有关SSc治疗的EULAR/EUSTAR2009 版、2016 版以及BSR/BHPR 2016 版比较）

结语与展望

迄今为止，SSc仍然是一种富有挑战性的疾病，作为罕见病，发病率低，人们对其重视程度不足、认识有限。目前，SSc单一的治疗方式效果不佳，且缺乏非常有效的药物，我们需要规划一个整体的临床管理治疗策略，包含胃肠道功能障碍、雷诺现象以及更为严重的影响生存率的心、肺、肾等脏器受累。而规律的疾病监控以及内脏器官检查有利于SSc患者的早期诊断和治疗。

近年来虽然尚无经大规模随机对照研究验证有效提高SSc生存率的治疗策略，但证据显示依靠目前的治疗方案，死亡率在明显下降[8]。因此，我们需要更好的临床治疗管理策略，进一步降低SSc患者的死亡率，提高生存率及生活质量。相信随着医学的进步和发展，对于SSc的认识不断深入，治疗管理方案会更加完善！